菲律宾卫生部的最新统计数据显示，截至7月20日，2019年菲律宾全国有超过14.6万人确认感染登革热，菲律宾境内已有622人因感染登革热死亡。仅在7月14日至20日这一周里，菲律宾多个地区就发现超过1万例登革热病例，远高于去年同期。

而登革热在非流行地区，可以成为不明原因发热之一，当下对于发热伴皮疹者，需要询问病前是否去过菲律宾等国家……

临床医生通常将没有明确病因的发热性疾病称为不明原因的发热（FUO）。大多数发热性疾病要么在诊断前缓解，要么病情进展，然后表现出特有的临床特征而最终被诊断。尽管进行了密集的评估和诊断测试，FUO这一术语应保留，用于长期发热但没有病因的疾病。本章重点介绍成人经典型FUO。

第13章

不明原因发热

《哈里森感染病学（中文第1版）》节选

■定义

 为了在不同地区对FUO诊断有最优比较，现已经提出将定量标准（评估1周后诊断仍不确定）改为需要特定列表的定性标准。因此，现在FUO定义为：

至少2次发热＞38.3℃（101°F）；

病程持续时间≥3周；

无已知的免疫功能低下；

经过彻底的病史采集、体格检查和以下必要检查后仍然不确定诊断。检查包括：红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRR）水平、血小板计数、白细胞计数和分类、血红蛋白、电解质、肌酐、总蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、铁蛋白、抗核抗体和类风湿因子水平、蛋白电泳、尿液分析、血培养（n=3）、尿培养、胸部X片、腹部超声检查和结核菌素皮肤试验（TST）

■病因学和流行病学 

因为引起FUO的疾病谱不同、抗生素的广泛使用以及新诊断技术的不同，FUO的病因随着时间推移而有所改变。

总结过去20年来进行的几项FUO大型研究的结果。一般来说，感染占西方国家FUO的20％～25％。在西方国家以外的地区，感染是FUO更常见原因（西方国家以外地区43％，西方国家22％），而由NIID和肿瘤引起的比例相似。西方国家以外地区的感染引起FUO患者中高达50％是由结核病引起的，结核病在美国和西欧并不常见。

在西方，最近的研究中未确诊的FUO比例有所增加。导致诊断失败率看似很高的重要因素是由于发热患者往往更早就医，而且CT和MRI等更好的诊断技术已广泛应用，因此FUO更常在3周之内确诊；因此，只有更难以诊断的病例才符合FUO的标准。对于反复发热的患者（反复发热定义为至少间隔2周无发热，基础疾病明显缓解），通常获得病因诊断的概率＜50％。

■鉴别诊断 

FUO的鉴别诊断广泛，但重要的是要记住，FUO通常更多是常见病的非典型表现而非罕见疾病引起。表13-2概述了FUO的可能原因。住在农村地区的患者或有心脏瓣膜病、主动脉瘤或人工血管病史者，因暴露于动物或动物制品而需进行Q热的血清学检测。有心内膜炎症状但血培养阴性的发热患者是特殊问题。培养阴性心内膜炎可能是由苛养菌引起的，如营养变种细菌、HACEK家族［副流感嗜血杆菌、副嗜沫嗜血杆菌、放线杆菌属（放线共生放线杆菌、嗜沫放线杆菌）、心杆菌属（人心杆菌）、侵蚀艾肯菌和金氏金菌，详见下文］、伯纳特立克次体（如前所述）、惠普尔养障体和巴尔通体属。消耗性心内膜炎是一种无菌性血栓性疾病，以副肿瘤现象形式出现，尤其是腺癌。系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征也可见无菌性心内膜炎。

▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第13章

NIID患者中，大血管炎、风湿性多肌痛、结节病、家族性地中海热和成人Still病是FUO相当常见的诊断。遗传性自身炎症综合征非常罕见，通常年轻人多见。虽然大多数肿瘤都出现发热，但迄今为止最常见的FUO肿瘤相关诊断是恶性淋巴瘤，有时发热比体检触及淋巴结肿大更早出现。其他FUO原因中除了药物引起的发热和运动引起的过热外都不常见。

事实上，所有药物都会引起发热，即使长时间使用后也会发生。药物引起的发热，包括DRESS（药物反应性嗜酸性粒细胞增多和全身症状），常伴有嗜酸性粒细胞增多和广泛淋巴结肿大。最常引起发热的药物是别嘌呤醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英、柳氮磺胺吡啶、呋塞米、抗菌药物（特别是磺胺类药物、米诺环素、万古霉素、β-内酰胺类抗生素和异烟肼）、部分心血管药物（如奎尼丁）以及部分抗逆转录病毒药物（如奈韦拉平）。

运动诱导的过热的特点是体温升高与中度至剧烈运动持续半小时至数小时相关，而CRP或ESR水平不升高；通常，这些患者在体温升高时会出汗。所有患者都应考虑伪装热（由患者人为制造的发热，例如静脉注射污染的水），且在医疗保健专业的年轻女性中更为常见。伪装热患者体温正常，但人为的改变体温计读数，在不同身体部位（直肠、耳、口腔）同时测量体温可快速识别该类患者。伪装热的另一个线索是脉率和温度分离。结核病是老年患者最常见的FUO相关感染病，其发生率远高于年轻患者。由于许多疾病可以治疗，因此探讨老年患者发热的原因很有价值。

■患者诊治方法

 第一阶段诊断测试

图13-1为FUO临床路径。最重要的一步是通过完整、重复的病史采集、体格检查和必要检查来寻找潜在诊断线索（PDC）。PDC定义为所有可能指向诊断的局部体征、症状和异常。尽管PDC通常具有误导性，但只有在它们的帮助下，才能得出简明的可能诊断列表。

在开始进一步的诊断测试之前，应该停用可能掩盖许多疾病的抗生素和糖皮质激素治疗。尽管超声的假阳性率高、胸部X线的灵敏度相对较低，但所有FUO进行这些简单、低成本的诊断测试仍是必不可少的，以便将易诊断疾病从那些不易诊断的疾病中区分开。腹部超声作为必要的诊断试验优于腹部CT，因为其成本相对较低、没有辐射负担、无副作用。

从病史、体格检查和必需的检查中得到所有PDC后，应作出最可能诊断的列表。由于大多数调查只对有PDC的患者有帮助，因此进一步诊断检查应限于旨在确认或排除这些疾病的具体检查。在FUO中，诊断指向是多种多样的，但在初始检查时可能会没有方向，需通过随后进行的非常仔细的检查来确认。在没有PDC的情况下，应定期重复病史和体格检查。

图:13-1 FUO的临床路径。ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；CRP，C反应蛋白；ESR，红细胞沉降率；FDG-PET/CT，18F-氟代脱氧葡萄糖PET/CT；LDH，乳酸脱氢酶；PDC，潜在诊断线索（所有指向诊断的局部症状、体征和异常）；NSAID，非甾体抗炎药。

▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第13章

反复发热

反复发热患者的诊断检查应包括彻底的病史采集、体格检查和必需的检查。搜索PDC应指向与已知复发综合征相匹配的线索。应该要求患者在发热时到医院就诊，以便在有症状阶段进行重复病史采集、体格检查和实验室检查。

闪烁显像

闪烁显像是一种无创性检查方法，可以根据组织的功能变化描绘出身体各个部位的病灶。该方法在临床实践中对FUO患者的诊断具有重要作用。

第二阶段诊断测试

在某些情况下，更多的有创性检查是合理的。用闪烁显像发现的异常需要通过病理学和/或活检标本培养来确认。如果闪烁显像和PDC指导的组织学检查或培养仍未能明确诊断，则应考虑进行第二阶段诊断测试（图13-1）。

除了PDG-PET对检测淋巴瘤、实体肿瘤和骨髓炎非常敏感外，骨髓活检作为筛查手段的价值可能会进一步降低。过去，肝脏穿刺活检通常作为FUO患者的筛查程序。在最近的两项研究中显示肝脏活检作为后期筛查诊断方案的一部分，仅对一名患者有帮助。因此，它不应用于FUO患者的筛查检查，除非是有肝脏疾病PDC的患者。

不明原因发热的患者，经过上述所有检查后（也是诊断程序的最后一步，能得到的额外诊断率非常有限），不管是从费用还是患者的不适来说都要付出极高的代价。建议重复进行彻底病史采集、体格检查以及实验室检查和影像学检查（包括其他医院的检查）。诊断延迟通常是由于无法在可用信息中识别PDC而导致的。在持续FUO的患者中，等待新的PDC出现可能比安排更多的筛查更好。只有当患者的病情恶化而提供新的PDC时，才应进行进一步的诊断检查。

■治疗

FUO应避免进行抗菌药物、糖皮质激素或抗结核药物的经验性治疗，除非在上述诊断试验未能明确诊断或患者的病情迅速恶化时。

抗菌药物和抗结核治疗

抗菌药物或抗结核治疗可能不可逆转地削弱苛养菌或分枝杆菌。但是血流动力学不稳定或中性粒细胞减少是经验性抗生素治疗的指征。

秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素

秋水仙碱在预防家族性地中海热发作方面非常有效，但一旦发作就不一定有效。当怀疑家族性地中海热时，急性期对秋水仙碱的反应并不是完全可靠的诊断工具，但通过秋水仙碱治疗，大多数患者在数周至数月内发热频率和严重程度均有显著改善。

阿那白滞素

白细胞介素（IL）1是局部和全身炎症及发热反应中的关键细胞因子。特异性IL-1靶向剂的应用揭示了IL-1介导的炎症反应在越来越多疾病中的病理作用。阿那白滞素在许多自身炎症综合征治疗方面非常有效，例如家族性地中海热、冷吡啉相关周期性综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征、高IgD综合征。

■预后

近几十年来，FUO相关的死亡率持续下降。大多数发热是由可治疗的疾病引起的，当然与FUO相关的死亡风险取决于潜在的疾病。没有诊断的患者预后良好证实了潜在的致命性隐匿性疾病可能性非常小，而稳定的患者很少需要抗生素、抗结核药物或糖皮质激素的经验治疗。在不太富裕的地区，感染病仍然是导致FUO的主要原因，预后也可不同。

内容来源： SIFIC感染官微，版权归原作者所有，

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