《柳叶刀-儿童与青少年健康》（The Lancet Child & Adolescent Health）近日在线发表一篇有关EV-A71疫苗上市后效果研究的论文，本研究由复旦大学公共卫生学院余宏杰教授课题组完成。研究发现，EV-A71疫苗可有效预防6-71月龄儿童感染EV-A71引起的非重症手足口病，全程两剂次EV-A71疫苗可有效预防EV-A71相关手足口病，未发现EV-A71疫苗可预防CV-A6或CV-A16相关手足口病。

作者介绍

余宏杰

教授、博士生导师

复旦大学公共卫生学院教授，博士生导师，公共卫生安全教育部重点实验室（复旦大学）主任。中国科学院大学医学院兼职教授、香港大学荣誉教授。兼任全球流感疫苗行动计划顾问组（GAP）成员、WHO免疫策略专家咨询委员会（SAGE）流感疫苗专家组成员。获国家自然基金委“杰出青年基金”资助、教育部“长江学者特聘教授”、国务院“政府专家特殊津贴”等奖项。担任Infectious Diseases of Poverty 等期刊的编委，并长期担任《柳叶刀》等20余种国际期刊的审稿人。

论文介绍  

EV-A71疫苗上市后效果研究，可有效预防EV-A71相关手足口病

手足口病（Hand, foot and mouth disease, HFMD）是主要由肠道病毒A组中EV-A71、CV-A16和CV-A6等血清型引起的一种儿童常见传染病，5岁以下儿童高发。HFMD多为自限性疾病，伴发热、手足部皮疹、口腔疱疹等症状。部分病例病情进展迅速，可发生累及神经系统的严重并发症，甚至死亡或引起严重后遗症[1]，此类病例主要由EV-A71感染所致[2]。1997年起，HFMD在亚太地区暴发流行，仅中国每年报告病例数已超100万例[3]，由不同血清型肠道病毒所致的HFMD暴发流行已成为包括中国在内的亚太地区的重大公共卫生问题[4]。目前针对HFMD尚无特异治疗药物。中国已研发成功单价EV-A71灭活疫苗（基于C4a基因亚型），并于2016年注册上市。该疫苗的完整接种程序为间隔28天接种两剂。EV-A71疫苗在中国属二类疫苗，需自费接种，未列入国家免疫规划项目[5]。疫苗的3期临床试验显示对EV-A71感染所致非重症HFMD的保护效力>90%[6-8]，但是针对EV-A71疫苗上市后的疫苗效果评价研究较少，尤其缺乏评价针对临床严重程度较重结局的效果研究。

检测-阴性设计（Test-negative Design，TND）是一种特殊的病例对照研究设计，近年来被广泛应用于评价流感疫苗在真实世界中的保护效果[9]。按照TND的研究设计，首先纳入满足特定临床病例定义的病人，再根据实验室病原学检测结果将病人分为病例组（病原学检测结果阳性）和对照组（病原学检测结果阴性），在通过数学模型调整相关混杂因素后，比较两组病例的疫苗接种比例，从而得到疫苗的保护效果[10]。与传统随机临床试验研究和队列研究相比，TND研究在评价疫苗保护效果方面有着其独特的优势。TND研究只需要对符合临床病例定义的病人进行病原体实验室检测，是一种简单高效的评价疫苗效果的手段[11]。最重要的是，这种研究设计可以减少由于病例组和对照组就医行为不同而产生的偏倚[11-13]。

本研究采用检测-阴性设计对于疫苗效果开展评价，前瞻性纳入了2017-2018年在河南省儿童医院（郑州）因手足口病住院的儿童作为研究对象。研究采集了调查对象的EV-A71疫苗接种史，包括疫苗接种剂次数和每一剂的接种日期。儿童在住院前必须接种两剂疫苗才算作完成全程疫苗接种，在住院前接受过一次接种的病人归为单次疫苗接种者，入院前从未接种过EV-A71疫苗的儿童定义为未接种疫苗者。采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）技术对研究对象的咽拭子和粪便样本进行检测，以确定其是否感染EV-A71病毒、CV-A16、CV-A6或其他肠道病毒。本文通过条件Logistic回归模型对疫苗效果进行多因素分析，控制了年龄、时间、父母受教育程度、居住地类型等潜在混杂因素的影响。本研究评估了EV-A71疫苗预防EV-A71相关的手足口病住院病例的效果，主要有以下三个方面的发现：

1. 全程两剂次EV-A71疫苗可有效预防EV-A71相关HFMD，疫苗效果为85.4%（95% CI 53.2~95.4），单剂次疫苗也可能提供保护，疫苗效果为63.1%（13.1~84.3），尤其是24-71月龄儿童，接种单剂次疫苗与EV-A71相关HFMD的风险降低存在关联（p=0.044），疫苗效果为77.9%（4.3~94.9），但接种单剂次疫苗在6-23月龄儿童中的效果为40.8%（-71.1~9.5）。

2. EV-A71疫苗可有效预防6-71月龄儿童感染EV-A71引起的非重症HFMD，且接种两剂次EV-A71疫苗预防非重症结局的效果优于重症结局，全程接种预防非重症病例的疫苗效果为91.1%（35.1~98.8），针对重症病例为73.3%（-32.6~94.6）。单次接种EV-A71疫苗效果的95%CI在非重症病例和重症病例中均涵盖零，但针对非重症病例疫苗效果有更高的点估计值。

3. 未发现EV-A71疫苗可预防CV-A6或CV-A16相关HFMD。全程和单剂次接种EV-A71疫苗，预防CV-A6相关HFMD的疫苗效果分别为-2.5%（-51.4~30.7）和-26.1%（-101.5~21.1）；预防CV-A16相关HFMD的疫苗效果分别为-10.1%（-72.6~29.7）和-6.1%（-77.8~36.7），这与前期的EV-A71疫苗免疫原性的结果是一致的，即EV-A71疫苗接种诱导产生的抗体不能对CV-A16和CV-A6感染产生保护作用[14]。

本研究利用住院HFMD病人，估计了EV-A71疫苗预防HFMD的效果，揭示了不同临床严重程度和年龄组的疫苗保护效果可能存在差别，拓展了对EV-A71疫苗在真实世界使用后疫苗效果的理解。EV-A71疫苗在中国的接种率仍较低，许多儿童仅接种一剂而非推荐的全程两剂；若该疫苗的费用能被涵盖在医疗保险中，其接种的覆盖面预期将会扩大，对于疫苗免疫政策的制定具有启示意义。本研究还提示随着其它肠道病毒（如CV-A6）在我国和世界范围内的流行比例不断上升[15]，有必要开发针对多种肠道病毒血清型的多价疫苗，以更加有效地控制HFMD流行，并降低其疾病负担。

中国现有的EV-A71疫苗都基于C4A基因型EV-A71毒株开发，可能无法对所有基因谱系(如C2或C4B)的EV-A71病毒提供类似的充分保护[16]。虽然目前在中国大陆流行的EV-A71病毒株大多属于C4基因型，但由于持续的型内重组和型间重组，不排除EV-A71病毒未来发生遗传漂变和遗传转移的可能性，从而影响单价EV-A71疫苗在人群中的效果。所以，有必要对EV-A71的疫苗效果和病毒基因进化开展长期监测，本研究所采用的检测-阴性设计，可为今后开展EV-A71疫苗效果的长期监测提供方法学的模板。

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参考文献

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15. Li Y, Chang Z, Wu P, et al. Emerging enteroviruses causing hand, foot and mouth disease, China, 2010–2016. Emerg Infect Dis 2018; 24:1902–06.

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题图：Copyright © 2019 iStock/Mikumi
 

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